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EFFETTI COLLATERALI PERMANENTI DOPO L’USO DI INIBITORI DELLA 5 ALFA REDUTTASI
Questo articolo è una sintesi della presentazione data al congresso ISHRS Chicago del 2015 dal Dr.Khera famoso urologo, autore di numerosi libri, professore associato di urologia presso Scott Department of Urology al Baylor College of Medicine e membro attivo della Sexual Medicine Society of North America e della American Society of Andrology.
È tra i principali finanziatori della Post Finasteride Foundation.
Per capire quali sono i possibili effetti collaterali permanenti derivanti dall’uso degli inibitori della 5 alfa reduttasi (come finasteride e dutasteride) occorre capire qual è il ruolo fisiologico della 5 alfa reduttasi di tipo I e II.
Gli enzimi 5 alfa reduttasi I e II sono coinvolti nel metabolismo steroideo e partecipano in 3 percorsi metabolici:
1) Biosintesi degli acidi biliari
2) Metabolismo degli androgeni e degli estrogeni
3) Cancro alla prostata
La 5 alfa reduttasi presenta due isoenzimi diversi la 5 alfa reduttasi di tipo I e la 5 alfa reduttasi di tipo II che variano nei diversi tessuti umani a seconda dell’età.
Recentemente si è scoperta un terzo isoenzima chiamato 5 alfa reduttasi di tipo III e descritto nel tumore ormonorefrattario alla prostata.
Il 5 alfa reduttasi di tipo II è l’isoenzima predominante nella prostata umana.
La finasteride è un potente inibitore del 5 alfa reduttasi tipo II ma è molto meno efficace nell’inibire l’isoenzima di tipo I
La Dutasteride inibisce sia il 5 alfa reduttasi di tipo I che quello di tipo II in misura maggiore che la finasteride.
Come è possibile vedere nella figura sottostante il 5 alfa reduttasi di tipo I si trova nel:
Cervello
Ghiandole sebacee dello scalpo e del viso
Pelle del petto e della schiena
Fegato
Ghiandole surrenali
Reni
Tessuto adiposo viscerale
Il 5 alfa reduttasi tipo II si trova invece nel:
Scalpo-follicoli capillari
Barba
Pelle del petto
Fegato
Tessuto adiposo viscerale
Vescicole seminali
Prostata
Epididimo
Prepuzio/scroto
Diversi studi dimostrano come l’inibizione degli isoenzimi 5 alfa reduttasi di tipo I-II blocca anche 6 percorsi di enzimi, quali il 3α HSD (idrossidosteroide deiodrogenasi) necessari alla sintesi dei neurosteroidi endogeni
Testosterone -> 5 alfa diidrotestosterone -> 3 α5α androstenediolo (neurosteroide)
Androstenedione -> 5 α diistrostanedione -> 3α 5α androstanedione (neurosteroide)
Progesterone -> 5 α diidroprogestore -> 3 α 5α diidroprogesterone (allopregnanolone)
Deossicorticosterone -> 5 α diidrodeossicorticosterone -> tetraidrodosicorticosterone
Corticosterone -> 5 α diidrocorticosterone -> 3 α 5 α didrocorticosterone (neurosteroide)
Aldosterone -> 5 α diidroaldosterone -> 3 α 5 α tetraidroaldosterone (neurosteroide)
Gli inibitori di 5α reduttasi bloccano la prima conversione e la successiva azione dell’enzima 3 α HSD responsabile della sintesi del neurosteroide indicato. Un esempio è riportato nella figura qua sotto:
È importante sottolineare il ruolo giocato dai neurosteroidi in alcuni processi:
PREGNENOLONE: correlato con stati depressivi e ansiosi
PROGESTERONE: legato in modo diretto o indiretto a depressione, ansia e funzione sessuale
3 α 5 α NEUROSTEROIDI: legati a depressione, stati ansiosi, disturbo post traumatico da stress, Alzheimer, processo cognitivo, funzione sessuale.
LA STORIA DEGLI INIBITORI DELLA 5 α REDUTTASI
Il primo farmaco sul mercato come inibitore della 5α Reduttasi fu il Proscar (Finasteride da 5 mg) utilizzato per pazienti che soffrivano di iperplasia prostatica benigna e disponibile sin dal 1992.
Dopo aver notato l’effetto secondario positivo della ricrescita dei capelli nei soggetti che lo assumevano la Merck Sharp and Dohme decise di lanciare sul mercato Propecia (Finasteride da 1 mg) nel 1997.
L’anno 2002 è quello della comparsa di Avodart (dutasteride da 0.5 mg) il piú potente inibitore della 5α reduttasi visto che agisce su quella di tipo I e di tipo II.
Nel 2010 sono stati lanciati farmaci come il Jalyn (dutasteride + tamsulosina).
È interessante leggere i foglietti illustrativi e verificarne le variazioni nel corso degli anni.
Partiamo dall’AVODART (Dutasteride):
- - Avodart riduce concentrazione sierologica dell’antigene prostatico specifico (PSA) di circa il 50%, tuttavia qualsiasi innalzamento del valore del PSA durante la cura con Avodart potrebbe segnalare la presenza di cancro alla prostata e dovrebbe essere valutata persino se i valori di PSA risultano essere nella norma.
- - Avodart potrebbe incrementare il rischio di cancro alla prostata di alto grado
- - Prima di iniziare Avodart si dovrebbe fare un esame urologico per verificare che non vi siano situazioni pre esistenti che possano portare ad effetti simili a quelli eventualmente legati all’uso di Avodart
- - Le donne incinta o potenzialmente gravide non dovrebbero venire a contatto con pastiglie di Avodart a causa di un potenziale rischio di malformazioni in caso di feto di sesso maschile
La tabella sottostante evidenzia gli effetti collaterali in pazienti in cura con Avodart (solo o in associazione con tamsulosisa):
Come si puó vedere tra gli effetti secondari a livello sessuale vi sono l’impotenza, la diminuzione della libido, e disordini a livello di eiaculazione.
Due dati saltano subito all’occhio il primo è che la percentuale di persone che soffrono di effetti collaterali dall’uso di Dutasteride è maggiore nei primi 6 mesi di utilizzazione rispetto a quella di persone che hanno sperimentato l’effetto collaterale dopo 19-24 mesi d’uso (per l’impotenza per esempio si passa dal 4.7% allo 0.8%). Il secondo dato interessante è che ben 37 persone (1.7% di 2158 utilizzatori) a cui era stato somministrato un placebo hanno manifestato un effetto collaterale come impotenza, a testimonianza che il cosiddetto “effetto nocebo” di cui parleremo in seguito esiste e va tenuto in considerazione.
Per la prima volta si accennava nelle note al fatto che gli effetti collaterali potevano sussister dopo la sospensione del farmaco anche se non era chiaro il ruolo della dutasteride nella persistenza degli effetti.
Il foglietto illustrativo di Propecia (Finasteride da 1 mg) indicava invece:
- Propecia non è indicato per l’uso nelle donne e in pazienti in età pediatrica
- Le donne incinta non dovrebbero venire a contatto con pastiglie rotte o spezzate di Propecia a causa del rischio potenziale di malformazioni del feto di sesso maschile
- Propecia riduce la concentrazione sierologica dell’antigene prostatico specifico (PSA). Qualsiasi innalzamento del valore del PSA durante la cura con Propecia potrebbe segnalare la presenza di cancro alla prostata e dovrebbe essere valutata persino se i valori di PSA risultano essere nella norma per uomini che non stanno assumendo inibitori delle 5α reduttasi
- Gli inibitori delle 5α reduttasi potrebbero essere implicati nell’aumento del rischio di contrarre tumori alla prostata di alto grado
Per quanto riguarda gli effetti secondari questi erano quelli segnalati:
Come si vede in uno studio di 945 utilizzatori di Propecia dopo 1 anno l’1,8 (manifestava diminuzione della libido) l’1.3% disfunzione erettile e l’1.2% diminuzione del volume spermatico ma la percentuale è simile per coloro a cui veniva dato un placebo (e quindi non stavano assumendo il farmaco!).
EFFETTI SECONDARI PERMANENTI: LE PRIME RICERCHE
Il 2011 fu l’anno in cui si iniziò a parlare di effetti secondari permanenti derivanti dall’uso degli inibitori della 5α reduttasi.
Il report post marketing della FDA (Food and Drugs Administration) dal 1992 al 2010 evidenziava 131 casi di disfunzione erettile in utilizzatori di Proscar al dosaggio di 5 mg.
Il dato era però inficiato dal fatto che vi erano patologie pre esistenti e parti di questi soggetti assumevano altri farmaci che potevano essere responsabili di questo effetto secondario.
Si riportavano anche 68 casi di diminuzione della libido e in alcuni situazioni questi effetti secondari sussistevano anche diverse settimane dopo la sospensione del farmaco.
Il report post marketing di Propecia (Finasteride 1 mg) evidenziava per gli anni dal 1998 al 2011:
421 report di disfunzioni sessuali
Di questi 421 report, 59 pazienti riportavano che il problema a livello sessuale si era protratto per almeno 3 mesi dopo la sospensione di Propecia, e 20 di questi 59 ritenevano che gli effetti si fossero protratti per 1-2 anni dopo la sospensione del farmaco.
Dopo la pubblicazione di questi reports post marketing l’agenzia del farmaco svedese e britannica aggiornarono i foglietti illustrativi di Propecia con la seguente frase:
“sono stati segnalati casi di persistenza della disfunzione erettile dopo la sospensione del trattamento con Propecia"
Il primo studio sugli effetti collaterali della finasteride e sulla loro permanenza nel tempo fu realizzato nel 2011 dal Dr.Irwing del centro di urologia dell’università George Washington.
Nello studio furono intervistati 71 uomini in buona salute di età compresa tra i 21 e i 46 anni che avevano riportato l’insorgere di effetti collaterali associati con l’uso di finasteride. I sintomi persistevano per almeno 3 mesi dopo la sospensione del farmaco.
I pazienti utilizzavano finasteride 1 mg per la cura dell’alopecia.
Sono stati valutati fattori come desiderio, eccitazione, erezione, orgasmo e soddisfazione nel momento dell’orgasmo.
Dopo 9-16 mesi 54 di questi 71 uomini sono stati nuovamente intervistati. L’etá media degli intervistati era di 31 anni e mediamente avevano iniziato ad assumere finasteride attorno ai 25 anni ed erano di razza bianca (80%), asiatica (13%) o di altra razza (7%).
Si trattava di soggetti in buona salute, senza patologie pre esistenti o problemi psichiatrici che non utilizzavano nessun altro farmaco a parte finasteride. Valutando i risultati sulla scala della Arizona Sexual Experience, gli effetti secondari di tipo sessuale (minore eccitazione, problemi nel mantenimento dell’erezione, minor soddisfazione al momento dell’orgasmo) persistevano nel 96% degli intervistati.
Lo studio di Irwing ha però dei limiti legati alla soggettività delle risposte date dai pazienti e dal numero molto limitato del campione.
Studi sulla persistenza degli effetti collaterali degli inibitori della 5α reduttasi erano stati fatti ma per pazienti che assumevano dosaggi piú alti del farmaco, si possono citare:
Wessels – (Giornale di Urologia 2003; 61 pag 579-584) che affermava che: “solo il 50% dei pazienti sperimentava una risoluzione completa del problema legato agli effetti secondari dopo la sospensione del farmaco”
Erdemin (Journal of Sexual Medecine 2008; 5 pag 2917-2924) che concludeva che: “sebbene le disfunzioni sessuali legate all’uso di finasteride e dutasteride diminuiscono con il passare del tempo, il problema si risolve completamente con la sospensione dei farmaci solo nel 4% dei casi”
INIBITORI DELLA 5α REDUTTASI E DISFUNZIONI ERETTILI/ SESSUALI
Alcuni studi (p.es Lugg 1995 – Journal of Endocrinology 136) hanno dimostrato come gli inibitori della 5α reduttasi diminuiscano la sintesi dell’ossido nitroso a livello della cellula muscolare liscia intracavernosa e attenuino leggermente la pressione massima intracavernosa.
Recentemente si è studiado l’effetto di un gel al 5Α DHT per soggetti che presentavano disfunzione erettile dovuta all’uso di inibitori della 5αreduttasi con risultati molto positivi.
Il gel transdermico è stato usato per 120 pazienti di etá compresa tra 50 e 70 anni con disfunzione erettile e ha portato ad un aumento delle erezioni notturne nei primi 3 mesi di applicazione.
Per quanto riguarda le disfunzioni a livello eiaculatorio i problemi piú segnalati in pazienti in cura con finasteride 5 mg per l’iperplasia prostatica sono stati:
0.6% di casi di eiaculazione retrograda- 0.5% di impossibilità ad eiaculare – 0.3% di riduzione nel volume spermatico
Le linee guida della American Urology association informano invece che il 4% dei pazienti che assumono finasteride e l’1% dei soggetti a cui si è dato un placebo hanno avuto problemi legati all’eiaculazione. Per quanto riguarda la funzione eiaculatoria l’associazione di urologi conclude affermando che i dati sono confusi e sono necessari ulteriori studi per verificare l’impatto di finasteride/dutasteride sull’eiaculazione.
L’American Urology association riporta che circa il 5% dei pazienti che assumevano finasteride e il 3% di coloro a cui era somministrato un placebo manifestavano una riduzione della libido.
INIBITORI DELLA 5 α REDUTTASI E NEUROSTEROIDI
Abbiamo visto in precedenza come gli inibitori della 5 α reduttasi blocchino parzialmente anche 6 percorsi di enzimi necessari per la sintesi nei neurosteroidi.
In uno studio di Caruso e altri (Journal of Steroid Biochem Mol Biol Apr 6, 2014) si è mostrato come alcuni pazienti in cura con finasteride per la calvizie maschile, mostravano dopo la sospensione del farmaco un’alterazione nei livelli di steroidi neuroattivi nel fluido cerebrospinale e nel plasma.
Lo studio di Caruso ha preso in considerazione 7 pazienti diagnosticati con sindrome post finasteride e 12 soggetti sani. Si sono raccolti campioni di fluido cerebrospinale e plasma per tutti i 19 soggetti. L’etá media dei soggetti diagnosticati con sindrome post finasteride era 38 anni. Questi pazienti avevano utilizzato finasteride in media per 2 anni. I soggetti con sindrome post finasteride mostravano livelli più bassi di neurosteroidi.
I neurosteroidi giocano un ruolo importante nel miglioramento della memoria, e hanno proprietà anti stress, ansiolitiche e anti depressive, anticonvulsive oltre a facilitare la modulazione del sonno.
Una terapia con inibitori della 5 α reduttasi può ridurre, anche in maniera significativa, la biosintesi dei neurosteroidi e quindi creare una predisposizione per uno stato depressivo o per il peggioramento di una depressione pre-esistente (Khisti, Pharmacol Biochem Behav 2000;67).
L’allopregnanolone, in particolare, la cui biosintesi potrebbe essere diminuita dall’uso di Finasteride/Dutasteride si è dimostrato avere effetti positivi nella riduzione dell’ansia e della depressione. I pazienti che soffrono di Alzeheimer hanno livelli ridotti di questo neurosteroide nella corteccia temporale.
Secondo alcuni studi la finasteride diminuisce tutti metaboliti steroidei 5α ridotti nel cervello.
Questi neurosteroidi modulano i recettori GABA e NMAD nel cervello.
Secondo Duskova (Prague Med Rep, 110; 220-30) una diminuzione nella concentrazione degli steroidi neuroattivi in circolazione e l’effetto sui recettori Gaba contribuirebbe allo sviluppo di stati depressivi.
EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLA 5α REDUTTASI SUL TESSUTO MAMMARIO
Finasteride e dutasteride bloccando l’azione della 5α reduttasi e quindi la conversione del testosterone in 5α diidrotestosterone accelerano l’azione della aromatasi, enzima chiave nella biosintesi degli estrogeni, in quanto catalizza la reazione che a partire dal testosterone opera la sintesi dell’estradiolo come mostra la figura qui sotto.
I report della FDA hanno riportato 214 casi di ginecomastia (ingrandimento delle mammelle) negli utilizzatori di finasteride dal 1992 al 1995.
Fra gli effetti secondari del Proscar (a dosaggio di 5 mg) lo 0.5% di 1524 pazienti ha notato problemi di ginecomastia dopo 1 anno, percentuale che è aumentata all’1.8% (27 pazienti) dopo il secondo,terzo e quarto anno di uso. Da notare ancora una volta la percentuale dell’1.1 pari a 16 pazienti che hanno avuto ginecomastia pur non assumendo finasteride (gruppo placebo).
Nel Prostat Cancer Prevention Trial 426 pazienti su 9243 (4.5%) del gruppo che assumeva 5 mg di finasteride al giorno a sviluppato ginecomastia contro 261 pazienti su 9457 (2.7%) del gruppo che assumeva placebo.
4 persone su 1554 (0.2%) hanno sviluppato un carcinoma mammario dopo l’uso congiunto di finasteride 5 mg in combinazione con doxasosina.
FINASTERIDE E DUTASTERIDE E CANCRO ALLA PROSTATA
Il Prostate Cancer Prevention Trail ha effettuato uno studio randomizzato che ha coinvolto 18882 uomini, ai quali è stata somministrata finasteride 5 mg al giorno un placebo per 7 anni.
VI è stata una riduzione del 24.6% dello sviluppo del cancro alla prostata nel gruppo a cui è stata somministrata finasteride ma un aumento del 37% di carcinomi di alto grado (7-10 sulla scala Gleason) nel gruppo trattato con finasteride versus un 22.2% nel gruppo trattato con placebo.
La validità di questo studio è stata pesantemente contestata basandosi su alcuni punti chiave:
Mancanza di affidabilità della scala Gleason dopo l’uso di inibitori di 5α reduttasi
Riduzione nel volume prostatico e conseguente aumento nell’individuazione di casi maligni
Aumentata sensibilità del valore del PSA come marker per l’individuazione del cancro alla prostata nel gruppo che assumeva finasteride.
Uno studio di Kramer (Journal of clinic Oncology 2009; 27-p.1502-1516) su 8231 uomini tra i 50 e i 70 anni che hanno assunto Dutasteride 0.5 mg per 4 anni ha mostrato una sensibile riduzione del rischio di contrarre cancro prostatico pari al 22.8% senza nessun aumento del rischio di sviluppare un cancro alla prostata di alto grado durante il periodo di cura.
RESISTENZA ALLA TERAPIA CON INIBITORI DELLA 5α REDUTTASI
Uno studio di Beckis (Journal of Urology Vol.192 1-8, Luglio 2014) ha mostrato come il 25-30% dei pazienti non risponde a una terapia con inibitori della 5α reduttasi.
Secondo Bechis la resistenza alla terapia con finasteride potrebbe avvenire attraverso il silenziamento del gene 5AR2 attraverso una metilazione del DNA (modificazione epigenetica) che conduce a una situazione in cui il 30% delle prostate adulte non espressa il gene 5AR2.
L’EFFETTO NOCEBO MOLTO PIU’ IMPORTANTE DI QUELLO CHE SI PENSA ?
Uno studio randomizzato (Mondaini 2007) su 120 pazienti con iperplasia prostatica benigna e un indice internazionale di funzione erettile superiore a 25 (assenza di disfunzione erettile) sono stati sottoposti a una terapia con finasteride 5 mg per 12 mesi. Una parte dei pazienti aveva ricevuto informazioni dettagliate sui possibili effetti secondari di Finasteride mentre l’altra ne era all’oscuro.
I risultati hanno mostrato che i soggetti che erano stati messi al corrente dei possibili effetti secondari hanno sperimentato una maggiore incidenza degli stessi rispetto al gruppo di coloro che non erano stati informati di questi effetti:
Riduzione della libido: 15.3% nei pazienti informati verso 7.7% dei pazienti non informati
Problemi di erezione: 43.6% nei pazienti informati verso 9.9% dei pazienti non informati
Problemi di eiaculazione: 15.3% nei pazienti informati verso 5.7% dei pazienti non informati
Il verificarsi dei sides in alcuni dei soggetti informati è dovuto a fattori psicologici non legati all’uso della medicina !! (cosiddetti sintomi dovuti all’effetto nocebo) .
SINDROME POST FINASTERIDE – PREDISPOSIZIONE GENETICA ?
Lo sviluppo di studi sulla resistenza alla terapia con inibitori della 5α reduttasi ha portato a pensare che vi sia una correlazione tra sindrome post finasteride e una predisposizione genetica alla stessa, sono in corso studi per verificare questa ipotesi scientifica.
SINTESI:
- Sono stati riportati effetti secondari permanenti associati all’uso di inibitori della 5α reduttasi (finasteride, dutasteride) in particolare: disfunzione erettile, disfunzione eiaculatoria e diminuzione della libido.
- Altri effetti secondari potenzialmente permanenti associati alla terapia sono depressione, ginecomastia, cancro mammario e alla prostata.
- La riduzione nei 3α-5α neurosteroidi dovuta alla terapia puó condurre a uno stato di ansia, depressione, declino cognitivo e disfunzioni di tipo sessuale.
- L’effetto nocebo svolge un ruole importante e la componente psicologica puó portare a sviluppare effetti secondari non provocati dall’uso del farmaco
- Sono necessari ulteriori studi e prove cliniche per capire l’eziologia della sindrome post finasteride in soggetti giovani.
Edited by Stefano.R - 22/11/2017, 13:39
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